医学免疫学

第一章 免疫学概论

一、免疫系统的基本功能

免疫(immunity)：是免疫系统抵御抗原异物的侵入，识别“自己”和“非己”的抗原，对“自己”的抗原形成天然免疫耐受，对“非己”抗原进行排除，维持机体内环境平衡和稳定的生理功能。

抗原的概念稍后会介绍，这里通俗的说，就是机体认为不是自己的，外界来的大分子物质。比如输血，如果输的血型与自身的血型不同，机体就认为这种血是外来的“抗原”

免疫系统包括：免疫器官、免疫细胞、免疫分子

机体的免疫功能概括为：①免疫防御 ②免疫监视 ③免疫自身稳定

免疫功能	正常生理功能	异常病理功能
免疫防御	清除病原微生物及其他抗原性异物	超敏反应(过度)．免疫缺陷病(不足)
免疫自身稳定	清除损伤或衰老的细胞	自身免疫性疾病
免疫监视	清除突变或畸变细胞	肿瘤发生，病毒持续感染

二、免疫应答的种类及其特点

免疫应答（immune response）：是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。分为固有免疫和适应性免疫

⒈固有免疫（innate immunity）：也称先天性免疫或非特异性免疫，是生物长期进化中逐步形成的，是机体抵御病原体入侵的第一道防线

特点：先天具有，无免疫记忆，无特异性。

**⒉适应性免疫(adaptive immunity)**：亦称获得性免疫或特异性免疫。由T、B淋巴细胞介导，通过其表面的抗原受体特异性识别抗原后，T、B淋巴细胞活化、增殖并发挥免疫效应、清除抗原；须经历克隆增殖；

分为三个阶段：①识别阶段 ②活化增殖阶段 ③效应阶段

三个主要特点 ①特异性 ②耐受性 ③记忆性

因需要细胞的活化、增殖等较复杂过程，故所需时间较长。

三、免疫学发展

实验免疫学三大理论

• 抗体产生的侧链学说
• 克隆选择学说
• B细胞杂交瘤技术和单抗制备

第二章 免疫组织与器官

免疫系统：由免疫器官、免疫细胞和免疫分子构成。

第一节 中枢免疫器官和组织

中枢免疫器官，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所

一、骨髓

是各种血细胞和免疫细胞发生及成熟的场所；

㈠骨髓的功能

• 各类血细胞和免疫细胞发生的场所

• B细胞分化成熟的场所

  • 祖B细胞->骨髓中分化->成熟B细胞通过血液循环->进入外周免疫器官

• 体液免疫应答发生的场所 再次体液免疫应答的主要部位 （外源性）

  • BMC外周->相同抗原刺激->浆细胞->进入骨髓->骨髓中持续性大量抗体->抗体进入血液

二、胸腺

是T细胞分化、发育、成熟的场所 ；青春期胸腺发育最好，重量最重

㈠胸腺的结构

胸腺分为皮质和髓质。皮质又分为浅皮质区和深皮质区；

㈡胸腺微环境：由胸腺基质细胞、细胞外基质及局部活性物质（如激素、细胞因子等）组成，其在胸腺细胞分化发育过程的不同环节均发挥作用。

皮质

• 80%-90%未成熟T细胞
• 有胸腺上皮细胞
• 浅皮质：胸腺上皮细胞包绕胸腺细胞——胸腺抚育
• 深皮质：体积较小的胸腺皮质细胞
• 皮质内毛细血管+周围结构->构成血-胸腺屏障

髓质

• 大量胸腺上皮细胞
• 疏散分布较为成熟的T细胞、单核巨噬细胞和DC
• 胸腺小体——聚集的上皮细胞呈同心圆状排列

胸腺微环境

• 由胸腺基质细胞、细胞外基质和局部活性因子
• 决定T细胞分化、增殖、选择性发育的重要条件
• 作用方式包括
  • 分泌细胞因子和胸腺肽类分子
    • 细胞因子：SCF、IL-1、IL-2、IL-6、TNFα、趋化因子
    • 胸腺肽类：
  • 细胞-细胞相互接触

胸腺肽

• 连续诱导T细胞在胸腺中分化、发育的各个阶段
• 提高机体抵抗疾病的能力
• 临床上常用从小牛提取的

胸腺功能

• T细胞分化发育成熟的主要场所
  • 在胸腺发育成熟的主要是αβ+T细胞。经过选择性发育成熟的T细胞
• 免疫调节
  • 细胞因子和胸腺肽类分子不仅调节T细胞分化成熟，也对外周免疫器官和细胞有调节作用
• 自身免疫耐受的建立及维持
  • 阴性选择——清除自身反应性T细胞克隆，建立自身免疫耐受性

第二节 外周免疫器官和组织

外周免疫器官

• 淋巴结、脾脏、粘膜相关淋巴组织、皮肤相关淋巴组织

一、淋巴结

• 分布：易受微生物或者其他抗原异物入侵的部位
• 浅表部位位于凹陷隐蔽处
• 内脏淋巴结多位于器官门处

皮质区

浅皮质区

• B细胞居留地，非胸腺依赖区
• 淋巴滤泡
  • 初级淋巴滤泡
    • 大量初始B细胞聚集形成，又称淋巴小结
  • 次级淋巴滤泡
    • B淋巴母细胞受抗原刺激后大量增殖分化产生，又称生发中心（GC）

深皮质区

• 又叫副皮质区
• 浅皮质区与髓质区之间
• T细胞定居的场所，胸腺依赖区

髓质区——髓索

• 致密的淋巴细胞，主要是B细胞和浆细胞
• 也含部分T细胞和MΦ

髓质区——髓窦

• 富含MΦ
• 有较强捕捉、清除病原体的能力

淋巴结功能

• T细胞（75%）、B细胞（25%）定居的场所
• 免疫应答发生的场所
• 过滤作用
  • 淋巴结是淋巴液的有效过滤器
• 参与淋巴细胞再循环

二、脾脏

• 胚胎时期的造血器官
• 骨髓开始造血后，演变成为人体最大的外周的免疫器官
• 结构上不与淋巴管直接相联通，需要通过淋巴细胞再循环沟通

脾脏结构

• 外层
  • 结缔组织背膜，向内伸展形成小梁，小梁反复分支，形成纤维网状结构
• 内部：脾实质
  • 白髓：淋巴组织
  • 红髓：充满了血液

白髓

• 等同于淋巴结的皮质
  • 动脉周围淋巴鞘
    • T细胞区（胸腺依赖区）
  • 脾小结
    • B细胞区（非胸腺依赖区）
    • 未受刺激：初级淋巴滤泡，受刺激：次级淋巴细胞（生发中心）

边缘区

• 中央动脉在此处膨大为边缘窦，边缘窦是淋巴细胞由血液进入淋巴组织的重要通道

红髓

• 白髓和边缘区外侧的区域
  • 脾索——索条状，含B细胞、浆细胞、MΦ和DC
  • 脾血窦——充满血液，汇入小梁静脉。再汇入脾静脉

脾的功能

• T（40%）、B（60%）细胞定居的场所

• 免疫应答发生的场所

• 合成某些生物活性物质

• 过滤作用

  • 90%循环血液流经脾脏

第三章 抗原

抗原的特性

抗原的性质

• 免疫原性

  • 抗原与T、B细胞表面TCR或者BCR识别并结合，刺激机体产生适应性免疫应答效应产物

• 反应原性、免疫反应原性

  • 抗原与相应的免疫应答产物发生特异性结合的能力

• 完全抗原

  • 如病原微生物、细胞外毒素
  • 同时具有免疫原性和免疫反应性的物质

• 半抗原

  • 如青霉素
  • 只有免疫反应性不具有免疫原性的物质
  • 指抗原自身不能够激活免疫系统，但是又能够被免疫细胞或效应产物所结合
  • 如多糖、脂类、某些药物
  • 半抗原+大分子蛋白等载体交联结合——>完全抗原

• 异物

  • 在胚胎期未与淋巴细胞充分接触的物质

抗原表位

• 表位/抗原
  • 决定抗原特异性的特殊化学基团
  • 是与TCR\BCR特异性结合或者抗体特异性识别的最小结构和功能单位，可分为T、B细胞表位
  • 一个抗原分子有多种多个表位
  • 半抗原可以相当于一个独立的抗原表位

​

比较	T	B
化学性质	蛋白质讲解后多肽	天然蛋白质
位置	任意位置；多处于抗原内部	抗原表面
特点	线性表位	多数构象、少数线性
抗原提呈	APC 抗原肽MHC	无需
识别限制	受MHC限制	不受MHC限制

共同抗原与交叉反应

• 共同抗原
  • 有共同或者相似抗原表位的不同抗原
• 交叉反应
  • 某种抗原刺激机体产生的抗体或效应T细胞监狱具有相同或者相似抗原表位的其他抗原结合发生反应，称为交叉反应

抗原的分类

根据抗原特性分类

• 完全抗原
• 半抗原

根据抗原刺激B细胞产生抗体是否需要Th细胞辅助

• 胸腺依赖抗原/T细胞依赖性抗原
  • 绝大部分蛋白质抗原属于TD-Ag
• 胸腺非依赖抗原/T细胞非依赖性抗原
  • 如细菌脂多糖、荚膜多糖

根据抗原与机体的亲缘关系分类

• 异种抗原
  • 来自另一物种的抗原
• 同种异型抗原
  • 同一种属，不同个体所具有的特异性抗原
  • 如血型决定抗原
• 自身抗原
  • 结构发生改变的自身成分
• 异嗜性抗原
  • 存在人动物微生物之间的共同抗原
  • 如A群溶血性链球菌菌体成分与人类肾小球基底膜和心肌组织有共同抗原

超抗原

第四章 抗体

• 激活补体：IgM
• 调理作用
  • IgG作为调理素，Fab片段与吞噬细胞表面Fc受体结合，促进吞噬作用
• 细胞毒作用
  • IgG通过Fab段与细胞表面Fc受体结合，Fc段与NK细胞的Fc受体结合，触发细胞毒杀伤作用
• 介导I型超敏反应：
  • IgE引起
• 穿过胎盘黏膜
  • 胎盘：IgG
  • 黏膜：SIgA分泌型IgA

各类抗体的特性和功能

• IgG：
  • 血清中含量最高，半衰期最长
  • 抗感染主力军
  • 唯一能通过胎盘的抗体
• IgM：
  • 单体为mIgM，表达于B细胞表面，构成BCR
  • 分泌型为五聚体
  • 个体发育中最早合成和分泌的抗体
• IgA：
  • SIgA为二聚体，主要参与黏膜免疫
• IgE：
  • 正常血清含量低，有很强的亲细胞性
  • 介导I型超敏反应
  • 由黏膜下淋巴组织浆细胞分泌
• IgD：
  • mIgD是B细胞发育分化成熟的标志

第五章 补体

补体系统

• 存在于人和脊椎动物血清及组织液中的一组蛋白
• 包括对应的调节蛋白和膜蛋白，总共30余种成分共同构成的分子系统
• 多种仅在激活后有生物学功能

补体系统的组成

补体系统的固有组分

• 经典途径的成分 C1,C2,C4
• 旁路途径的成分：D，B，P因子
• MBL途径的成分：MBL、MASP
• 三种有共同末端通路成分 ：C3，C5-C9

调节蛋白

• 通过调控关键酶控制补体活化强度和范围的蛋白分子

补体受体

• C1qR，CR1，CR2，CR3，C3aR，C5aR

补体的命名规则

经典途径和终末成分

• 以C1-C9依次命名
• 生物学翻译142356789

裂解后片段

• 小片段a表示（激活功能）
• 大片段用b表示（发挥功能）（C2除外）
• 灭活补体片段在符号前加i表示，你如iC3b
• 复合蛋白以C+数字组合命名，如C4b2a

调节蛋白

直接命名

补体的组成与生物学特性

补体的理化性质

• 主要是糖蛋白，对热不稳定，56摄氏度30分钟灭活
• 补体在血清中含量稳定，占血清蛋白总量10%

补体的代谢

• 多种细胞产生，主要是肝细胞和巨噬细胞
• 补体的基因表达存在组织特异性
• 补体生物合成受多种因素调节
• 补体代谢极快，血浆补体每天更新一半

补体激活途径

经典途径

• 激活剂

  • Ag-Ab复合物（IgG1-3/IgM）（游离抗体不激活补体，和抗原形成复合物才能激活抗体）

• 参与成分

  • C1-C9

• 激活条件

  • C1与IgM或IgG的CH2/3的补体结合位点结合
  • 一个C1必须同时与2个或者以上ig的Fc段结合
  • 激活能力IgM>IgG （因为IgM为五聚体，很容易让C1与2个或以上Ig结合）

活化过程

（1）抗原抗体结合后，抗体构型改变，暴露Fc 段中补体结合部位，C1q 可主动识别其补体结合位点，启动经典途径。当一分子C1q 中两个以上的球形头部与免疫复合物（IC）中IgM 或IgG Fc 段结合后，C1q 的构象发生改变，C1r 活化，并激活C1s 的丝氨酸蛋白酶活性；

（2）C1s 依次裂解C4、C2，产生C4b+C4a 和C2a +C2b，C2a 与C4b 结合成C4b2a 复合物（C3转化酶）；

（3）C3转化酶将C3裂解成C3b+C3a ，C3b 与C4b2a 结合形成C4b2a3b 复合物（C5转化酶）。

旁路激活

1. 参与成分：C3、B因子、D因子和P因子。
2. 激活物：某些细菌、内毒素、酵母多糖等以及凝集的IgA和IgG4等，上述物质实际上是为补体激活提供保护性环境和接触表面。
3. 活化过程：各种因素产生的C3b结合于激活物表面，再与B因子结合产生C3bB，在D因子作用下产生C3bBb（旁路C3转化酶）。C3bBb与多份C3b结合形成C3bBb3b（旁路C5转化酶），后者裂解C5，引起共同的末端效应。旁路途径可以识别自己与非己，具有放大效应。

MBL途径（甘露糖结合凝集素）激活途径

1. 参与成分：包括MBL、MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3。
2. 激活物：含N氨基半乳糖或甘露糖基的病原体。
3. 活化过程：MBL识别和结合细菌N氨基半乳糖或甘露糖基等糖结构后，通过构象改变激活与之相连的MASP。MASP-2具有类似活化的C1s的活性，可水解C4和C2，产生经典途径C3转化酶C4b2a，其后反应过程同经典途径。MASP-1直接裂解C3生成C3b，形成旁路途径C3转化酶C3bBb。

补体激活的调节

• 针对途径分
  • 针对经典途径前端反应
  • 针对旁路途径前端反应
  • 针对MAC的调节机制
• 按照分子定位分
  • 可溶性调节蛋白（S）
  • 膜型调节蛋白（M）

针对经典途径前端反应

• 针对C1
  • C1抑制物（C1INH）
• 针对C3转化酶和C5转化酶
  • 补体受体1（CR1）
  • C4结合蛋白（C4bp）
  • 膜辅蛋白（MCP）
  • I因子
  • 衰变加速因子（DAF）

补体的生物学意义

补体的生物功能

• 通过MAC发挥 ——细胞毒作用
• 通过补体受体发挥作用——调理作用、介质作用、清除免疫符合物

细胞毒作用

MAC破坏靶细胞或者病原体的细胞膜，使其死亡

调理作用

当补体结合抗原后，吸引带有补体受体的巨噬细胞

联合调理（FC和补体两个共同的调理作用）

炎症介质作用

C3a，C4a，C5a和肥大细胞/嗜碱性粒细胞上的受体结合，可以激活这些细胞，引起炎症反应。

清除免疫复合物

免疫复合物C3b可以与红细胞上的C3bR结合，免疫复合物附着到红细胞上面去，称免疫黏附，红细胞可以带着免疫复合物进入血液循环，带到肝脏脾脏清除。

补体的病理生理学意义

• 机体抗感染防御的主要机制
  • 固有免疫——干扰早期
• 参与适应性免疫应答
  • 参与抗原提呈，启动适应性免疫
• 补体系统与血液中其他级联反应系统的互相作用
  • 凝血系统、纤溶系统、激肽酶系统

补体与疾病的关系

• 遗传性补体缺损相关的疾病
  • 遗传性补体缺陷病站原发性免疫缺陷病的2%
• 补体与感染性疾病
  • 抗微生物感染
• 补体与炎症性疾病
  • 创伤、烧伤、感染、缺血-再灌注、体外循环、器官移植都可以激活补体

第六章 细胞因子

概述

细胞因子

• 一类由免疫及组织细胞分泌的，在细胞间发挥相互调控作用的小分子可溶性多肽
• 细胞因子通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调节免疫应答

第一节 细胞因子的共同特点

细胞因子基本特征

• 小分子可溶性蛋白
• 高效性
• 通过和受体结合发挥作用
• 可以诱导产生，合成有自限性
• 半衰期短
• 效应范围短，大部分是近距离发挥作用

细胞因子作用方式

• 自分泌——作用于分泌细胞自身
• 旁分泌——作用于临近的细胞
• 内分泌——少数细胞因子通过循环系统对远距离的靶细胞发挥作用

细胞因子的功能特点

• 多效性——一种细胞因子可以对不同的细胞发挥不同的作用
• 重叠性——两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用
• 协同性——一种细胞因子可以增强林一种细胞因子的功能
• 拮抗性——一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的功能
• 网络性——免疫细胞通过不同细胞因子相互刺激、彼此约束、形成网络

第二节 细胞因子的分类

白细胞介素

• 早期发现的细胞因子都来源于白细胞，将他们统称为白细胞介素（interleukin，IL）
• 白细胞以外的某系细胞也可产生白细胞介素
• 临床上常用于增强免疫力，抗感染，抗肿瘤治疗
• IL-2通过自分泌作用促进TC；IL-4为Th2型细胞因子；IL-6促炎因子；IL-12促进体细胞增殖分化

集落刺激因子

• 能够刺激多能造血干细胞（HSC）分化、增值，并能够形成某一谱系细胞集落的细胞因子。

常见的集落刺激因子

• 粒细胞CSF（G-CSF）

• 巨噬细胞CSF（M-CSF）

• 粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）

• 红细胞生成素（EPO）

• 血小板生成素（TPO）

• 促红细胞生成素刺激剂（ESAs）

  • 一种基因工程药物，是促红细胞生成素（EPO）的基因类似物

干扰素

• 具有干扰病毒复制的作用

Ⅰ型干扰素

• 干扰病毒复制
• 受到病毒复制的刺激后会分泌，它无法干扰正在进行的病毒复制，但是可以通过旁分泌影响周围还未被病毒侵入开始复制的细胞

Ⅱ型干扰素

• 主要由NK或者T细胞分泌
• 活化粒细胞、T细胞、巨噬细胞、上皮细胞、DC细胞、NK细胞、B细胞

肿瘤坏死因子

• 可直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子
  • 包括TNF-α、TNF-β和Fas/FasL
  • 具有极为广泛的生物学活性，比如激活巨噬细胞，诱导急性期蛋白，诱导细胞凋亡，上调MHC-I类分子

生长因子

• 一类可以介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子

血管内皮生长因子（VEGF）

• 癌细胞的生长、转移依赖新生血管的形成，血管内皮生长因子（VEGF）是最有效的促血管生长因子
• 以VEGF及其受体VEGFR为靶点治疗癌症

趋化因子

• 对不同的靶细胞具有趋化效应的细胞因子

第三节 细胞因子受体

细胞因子受体分类

第四节 细胞因子的免疫学功能

调控免疫细胞的发育、分化和功能

• 调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育分化
  • 如多种集落刺激因子诱导HSC在骨髓中的分化
• 调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化
  • 如IFNγ诱导多种免疫细胞的增值活化

调控机体的免疫应答

• 抗感染免疫
  • 抗菌免疫：IL-1、TNFα、IL6、IL8
  • 抗病毒免疫：I型干扰素为主（IFNα/β）
• 抗肿瘤免疫：肿瘤坏死因子α
• 诱导细胞掉网：Fas及其配体FasL

第五节 细胞因子与临床

细胞因子与疾病发生

细胞因子风暴

• 机体感染微生物后引起了体液中多种细胞因子迅速大量产生
• 从而引急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭
• 是一种求助信号

致热与炎症病理损伤

• IL1、TNFα和IL6内源性致热源——引发发热
• TNFα和IL1刺激细胞释放炎症介质

肿瘤的发生与免疫逃逸

• IL-6刺激骨髓瘤细胞增值
• TGF-β、IL-10抑制机体免疫功能，帮助肿瘤逃逸

免疫系统相关疾病

• 超敏反应：IL4促进过敏反应
• 自身免疫病：TNFα与类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、银屑病
• 免疫缺陷病：IL2R突变，造成连锁重症联合免疫缺陷病
• 器官移植排斥反应：受者血清IL1、IL2、TNFα、IFNγ、IL6等细胞因子升高

代谢性疾病

• 细胞因子参与糖尿病

细胞因子与疾病治疗

• 重组细胞因子药物

第七章 白细胞分化抗原与黏附分子

概述

• 免疫应答过程需要多种免疫细胞相互作用
• 间接作用：分泌活性因子——细胞因子
• 直接作用：细胞膜分子——细胞表面分子

细胞表面标记的共同特征

• 表达在细胞膜表面，与免疫细胞的发育和分化以及免疫功能密切相关
• 多为跨膜糖蛋白，有胞外区，跨膜区和胞质区
• 白细胞分化抗原和黏附分子是两类重要的免疫细胞膜分子

第一节 人白细胞分化抗原（HLDA）

人白细胞分化抗原的概念

概念

• 造血干细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。
• 大多为跨膜糖蛋白，包含胞膜外区、跨膜区和胞质区。
• 还广泛存在于其他各种细胞

虽然名字是白细胞分化抗原，但实际上包含所有血细胞的表面分子

分化群的概念 （Cluster of differentiation ，DC）

• 以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为同一分化群简称CD（CD1-CD371）

人白细胞分化抗原的功能

• 受体

  • 特异性识别抗原受体(TCR、BCR) 及其共受体

  • 模式识别受体

  • 细胞因子受体

  • 补体受体

  • NK细胞受体

  • Fc受体

• 黏附分子

  • 共刺激(抑制) 分子
  • 归巢受体和血管地址素

第二节 黏附分子

概念

• 一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子
• 以受体-配体结合的形式发挥作用
• 参与细胞附着、移动、发育、分化、识别、活化和信号转导
• 根据结构特点可以分为
  • 免疫球蛋白家族
  • 选择素家族
  • 整合素家族
  • 钙黏蛋白家族

粘附分子以配体- 受体配对的方式发挥作用，导致细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞- 基质- 细胞之间的粘附，并参与细胞间的识别、细胞的活化和信号转导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展与移动，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。

免疫球蛋白超家族（IgSF）

• 具有与免疫球蛋白相似的V区样或C区样结构域
• 数量庞大、种类繁多、分布广泛
• 参与淋巴细胞的抗原识别，免疫细胞相互作用，细胞信号转导

整合素家族

概念

• 介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞得以附着而形成整体

基本结构

• 由a、B两条链(或称亚单位) 经非共价键连接组成的异源二聚体

• α、β链共同组成配体结合位点

• α-18种

• β-8种 (分类依据)

选择素家族

概念

• 一类能与特异糖基识别并结合的的黏附分子，参与白细胞与血管内皮细胞之间的识别与粘着（CD62）

基本结构

• C型凝集素（CL）结构域（选择素结合配体的区域）
• 表皮生长因子（EGF）样结构补体
• 调控蛋白（CCP）结构域

选择素家族的组成

• P-选择素：表达在血小板、巨核细胞、活化内皮细胞
• L-选择素：表达在白细胞表面
• E-选择素：活化内皮细胞

钙黏蛋白

概念

• 一组Ca2+依赖的，同型亲和黏附分子
• 胚胎- 参与胚胎发育中的细胞识别、迁移和组织分化
• 成体- 组织器官构成

分子结构

• 均为单链蛋白，胞质区、跨膜区和胞膜外区
• 胞膜外区具有结合钙离子的作用

组成

• 经典钙黏蛋白

  • E-cadherin-上皮(Epithelial)
  • N-cadherin-神经(Neural)
  • P-cadherin-胎盘(Placental)

• 原钙黏蛋白

黏附分子的作用

• 参与免疫细胞之间的相互作用和活化
• 参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞的黏附
• 参与淋巴细胞归巢
• 参与细胞的发育、分化、附着和移动
• 参与多种疾病的发生
  • AIDS

总结

• 整合素：介导细胞-细胞外介质
• 选择素：白细胞-血管内皮
• 免疫球蛋白超家族：参与细胞间识别作用
• 钙黏蛋白：胚胎发育的细胞识别聚集
• 黏蛋白样：地址素（表达于血管内皮）

第八章 主要组织相容性复合体

相关概念

• 组织相容性

  • 移植过程中，供者与受者相互接纳的成都

• 组织相容性抗原——引起移植排斥反应的同种异型抗原

• 主要组织相容性抗原：引起强排斥反应的抗原

• 次要组织相容性抗原：引起弱排斥反应的抗原

• 主要组织相容性（基因）复合体

  • 一紧密连锁、编码主要组织相容性抗原的基因复合体
  • 编码主要组织相容性抗原
  • 具有控制同种移植反应、免疫应答以及免疫调节等功能

• 人白细胞抗原（HLA）

  • 即人的主要组织相容性复合体（MHC）
  • HLA复合体位于人第6染色体短臂6p21.21，全长3600kb
  • 共有224个基因座位，功能性基因128个假基因96个

MHC的功能

• 抗原递呈

第一节 MHC结构及其遗传性

经典的HLAⅠ类及Ⅱ类基因

HLAⅠ

• 集中在远离着丝点的一端
• 经典HLA-I类基因: B、C、A
• 仅编码Ⅰ类分子异二聚体中的重链
• 重链为α链，轻链称为β2m微球蛋白，由15号染色体上的基因编码

HLAⅡ

• 由α和β链组成
• 在靠近着丝点一侧
• 经典HLA-Ⅱ类基因：DP、DQ、DR三个亚区
• 每个亚区又包括A/B两种功能基因座位，分别编码HLAⅡ分子α链和β
  链

免疫功能相关基因

• 按基因定位分

  • 非经典MHC-I基因
  • 非经典MHC-II基因
  • 所有MHC-III基因

• 按功能分

  • 血清补体成分的编码基因
  • 抗原加工相关基因
    • 蛋白酶体B亚单位
    • 抗原加工相关转运物
    • HLADM和HLA-DO
    • TAP相关蛋白基因
  • 非经典MHC-I基因
    • HLA-E-调控NK细胞杀伤
    • HLA-G-母胎耐受

MHC的遗传特点

• 遗传的多基因性和多态性
  • 多基因性
    • MHC由一组相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或者相似的功能
  • 多态性
    • 一个基因座位上存在多个等位基因

HLA多样性

• 多基因性:HLA由一组位置相邻的基因座位组成
• HLAI和II等位基因产物的表达，具有共显性特征
  • ——6个经典HLA位点 X 2 (共显性) = 12个基因座位
• 多态性:一个基因座位上存在多个等位基因
  • ——每个基因座位的候选基因从几个到几千个不等
• MHC多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别

HLA的遗传特性

• 单体型

  • 群体中各等位基因其实并不以相同的频率出现，某些单体型在群体中有可能呈现较高的频率，并较之单一座位的HLA基因型更显示人种地域、民族特点

• 连锁不平衡

  • 指分属两个或两个以上的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。

• 遗传的意义

  • MHC基因突变和自然选择的结果
  • 适者生存:具较强抗病能力和较低死亡率的个体的等位基因会有更多的机会将等位基因传递给后代
  • 对器官移植和亲子鉴定有重要意义

第二节 HLA分子

HLA分子分布

• HLAⅠ
  • 所有有核细胞（含血小板和网织红细胞）表面
• HLAⅡ
  • 仅仅表达于淋巴组织中一些特定的细胞表面，能表达HLA-Ⅱ分子的细胞被称为专制抗原递呈细胞

HLA分子的结构以及抗原肽的相互作用

HLAⅠ分子

• 结构
  • 分为α和β链，α为重链，β为轻链，HLA只编码α链。
  • a1、a2链构成抗原肽结合槽
  • a3为CD8分子识别结合的部位
  • 跨膜区:将类分子锚定在膜上
  • 胞浆区:与胞内外信息传递有关
  • 抗原结合槽封闭，接纳的抗原肽长度有限

• 功能
  • 识别和递呈内源性抗原肽，与CD8分子结合，对CTL识别起限制作用

HLAⅡ分子

• 结构
  • 由α、β两条肽链非共价结合而成
  • α1、β1共同形成抗原结合槽
  • β2为CD4分子识别结合的部位

• 功能
  • 识别和递呈外源性抗原肽，与CD4分子结合，对Th细胞识别起限制作用

HLAⅠ和HLAⅡ 比较

HLA与抗原肽的相互作用

• HLA的抗原结合槽与抗原肽互补结合
  • Ⅰ类分子抗原结合槽两端封闭，8-10个AA的抗原肽
  • Ⅱ类分子抗原结合槽两端开放，13-17个AA的抗原肽
• 锚定位
  • HLA的抗原结合槽与抗原肽互补结合，由两个或者以上的关键结合部位

HLA分子的功能

• 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答

  • 决定了T细胞识别抗原的MHC限制性
    • T细胞与APC或靶细胞相互作用时，必须识别相应MHC分子结合递呈的抗原肽
    • MHC与抗原肽亦不是一一对应的关系，而是一种MHC识别一群带有特定共同基序的肽段

  MHC限制性：TCR在识别APC或靶细胞表面抗原肽的同时，还需要识别与抗原肽结合成复合物的自身MHC分子的双重识别现象

  • 参与T细胞在胸腺中的选择和分化
    • 通过阳性选择建立了T细胞识别抗原的MHC限制性
    • 通过阴性选择形成T细胞对自身抗原的中枢耐受
  • 决定疾病易感性的个体差异
  • 参与构成种族基因结构的异质性
  • 参与移植排斥

• 调节固有免疫应答

  • Ⅲ类基因编码的补体成分 (蛋白)
  • 非经典I类基因调节NK细胞杀伤活性
  • 炎症相关基因参与固有免疫应答
  • 经典的MHCI/II亦被证实参与固有免疫应答调控

第三节 HLA与临床医学

HLA与器官移植

• 移植配型——HLA配型
• 移植时力求HLA相容，最好相同
  • 存活率：同卵双胞胎>直系亲属>亲属>无血缘关系者
• 不同器官的移植对于HLA配型的要求不同
  • 肾移植：HLA-DR>HLA-B>HLA-A
  • 骨髓移植：亲缘HLA-A>HLA-B>HLA-DR，非亲缘 HLA-C和HLA-DQ

HLA的医学意义

• HLA表达异常与疾病
  • HLA Ⅰ类抗原表达异常
    • 肿瘤免疫逃逸一一肿瘤表面I类抗原少，Tc无法识别。
  • HLAⅡ类抗原表达异常
    • 器官特异性自身免疫病一一正常情况不表达II类抗原的细胞，一旦表达则被Th识别

第九章 B细胞

第一节 B细胞的分化发育

• B细胞在骨髓中的发育经历两个标志性事件
  • 功能性B细胞受体的表达
  • 自身耐受的形成
• 骨髓微环境发挥重要作用
  • 基质细胞表达的细胞因子和黏附分子

BCR基因的结构与重排列

• BCR是表达于B细胞表面的免疫球蛋白，即mlg
• B细胞通过BCR识别抗原，接受刺激，启动体液免疫应答

BCR的胚系基因结构

• 胚系基因：
  • 编码BCR的基因在胚系阶段以分割的数量众多的基因片段存在
• 基因重排
  • B细胞发育过程中，这些基因片段通过重排和组合，成为完整的基因，进而产生识别各种抗原的BCR