Mechanisms of immune checkpoint inhibitormediated liver injury

1.CTLA-4

通过限制T细胞与APCs的接触，并减少免疫突触中T细胞受体（TCR）分子的聚集，CTLA-4可以阻止TCR信号传导。

CTLA-4可以在浸润的调节性T细胞（Tregs）或疲劳的T细胞以及肿瘤细胞上表达。Tregs对细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的抑制作用在一定程度上通过CTLA-4信号传导途径完成，从而导致效应T细胞的抑制。

抑制肿瘤特异性细胞毒性T细胞CTLA-4信号传导途径使其能够摆脱疲劳并进入增殖效应期。

这些激活的效应T细胞可以浸润肿瘤微环境并分泌细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-2（IL-2）等，从而创造出一个免疫原性环境。s

2.PD-1/PD-L1

PD-1与PD-L1（CD274）\PD-L2（CD273）反应

ICIs

因此，开发针对这些检查点的抗体对于创造新的癌症治疗方法至关重要，通过使CTLs的超活化并下调耐受性Tregs而促进肿瘤细胞死亡。

3.肝脏的免疫耐受性

  • DCs：肝内驻留DCs相比淋巴内驻留的DCs表达较低的主要组织相容性复合体-II（MHC-II）和共刺激分子（如CD80/CD86），分泌较少的IL-12，而且更趋向于分泌免疫调节性细胞因子，如IL-10和IL-27。

  • DCs，LSECs：肝脏寄居的DCs（树突状细胞）和LSECs（肝内内皮细胞）通过激活原始CD4 T细胞，分泌IL-10以及促进Th0表型而非更具有促炎作用的Th1表型，来促进免疫耐受的肝脏微环境38。

  • KCs：KC细胞能够刺激调节性T细胞（Tregs）的抑制性活性，并诱导这些细胞表达IL-10，这对于诱导对肝细胞抗原的耐受
  • 肝内非实质细胞：肝内非实质细胞，包括肝星状细胞（HSC）、库普弗细胞、肝内内皮细胞和肝内白细胞上表达PD-L1和PD-L2。这些细胞上PD-L1的表达以及CD4+Tregs上CTLA-4的表达共同通过下调效应T细胞
  • 结论：这些检查点蛋白在诱导免疫耐受方面十分重要，CTLA-4的生殖细胞突变（CTLA-4 -）导致致命的淋巴增殖性疾病，并使自身反应性T淋巴细胞在心脏、胰腺和肝脏中积累

4 ICIs导致的肝脏毒性

  • 检查点蛋白受到抑制之后，CD8+CTL的活性增加，会引发自身免疫的不良反应
  • 影响免疫相关不良事件(irAEs)的因素包括：药物、单药与联合治疗、性别、年龄、遗传易感性、合并症、饮食的影响以及潜在的肠道菌群和器官特异性因素
  • 对于肝酶基线值异常的患者，应相对于基线值考虑异常倍数1。ILICI的发展达到2级以上需要停止治疗，任何超过3级或4级不良事件的毒性都表明需要永久停用ICI，开始使用皮质类固醇

4.1 免疫检查点抑制剂毒性的机制

  • 鉴于在这种肝毒性中，肝损伤的主要表现是AST和ALT的升高（在严重病例中伴随着胆红素的升高），导致肝细胞损伤和细胞死亡的可能是一个主要因素。
  • 如何有针对性地作用于肝细胞，细胞死亡是CTL直接参与还是间接由于对T辅助细胞和Tregs产生影响，以及促炎症的细胞因子环境和先天免疫的激活，尚未完全理解。

4.1.1 ICIs和细胞毒性T淋巴细胞